Мировой опыт разработки биоаналогов цетуксимаба: научные и регуляторные аспекты
11 марта 2026, Бюро по изучению рака

В Бюро по изучению рака, как некоммерческой научно-исследовательской организации, разрабатывающей моноклональные антитела в онкологии, прошло обсуждение создания биоаналогов в разных странах на самом трудном примере – цетуксимаба.
Видео совещания
Биологические лекарственные препараты на основе моноклональных антител занимают важное место в современной онкологии, однако создание их биоаналогов остается одной из наиболее сложных задач фармацевтической науки. Показательным примером является цетуксимаб – моноклональное антитело, широко применяемое для лечения метастатического колоректального рака (мКРР) и плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ).

Препарат Эрбитукс® (Erbitux®) был зарегистрирован в Российской Федерации в апреле 2009 года и на протяжении более 15 лет используется в клинической практике для лечения пациентов с мКРР, местно-распространённым ПРГШ, а также рецидивирующим или метастатическим ПРГШ. В России производство препарата осуществляется на площадке «Фармстандарт-УфаВИТА».

Сложности создания биоаналогов

Несмотря на длительное присутствие препарата на рынке, разработка биоаналогов цетукисмаба долгое время сталкивалась с серьезными технологическими и регуляторными барьерами. До января 2026 года ни одному производителю в мире не удалось зарегистрировать биоаналог цетуксимаба, полностью соответствующий строгим международным требованиям.

Основная сложность связана с тем, что разные компании используют различные клеточные линии для производства моноклональных антител. Это может приводить к изменениям в структуре белка, включая особенности гликозилирования, что влияет на биологические свойства антитела. Европейские и американские регуляторы предъявляют особенно строгие требования к идентичности Fab-фрагментов, поскольку именно они обеспечивают специфичность связывания с антигеном и определяют аффинность препарата.

Международный опыт

Некоторые разработки были одобрены национальными регуляторами, однако они не всегда классифицировались как полноценные биоаналоги.

Так, продукт Enlituo (CMAB009) компании Simcere Zaiming получил в Китае отдельное международное непатентованное наименование — цетуксимаб бета. Это связано с использованием иной клеточной линии при производстве, что привело к структурным отличиям от оригинального препарата.

В Индии биоаналог цетуксимаба, разработанный компанией Enzene Bioscience Ltd, был одобрен в январе 2023 года только для лечения ПРГШ. Национальный регулятор не разрешил экстраполяцию показаний на колоректальный рак и потребовал проведения исследования IV фазы для дополнительной оценки безопасности.

Исследования сравнительных характеристик оригинального препарата и некоторых аналогов проводились также в лаборатории компании Merck в Гуидонии (Италия). Было показано, что использование клеточной линии CHO может приводить к различным профилям гликозилирования Fab-фрагментов, что потенциально влияет на взаимодействие антител с Fc-рецепторами иммунных клеток.

В Китае в 2024 году была рассмотрена заявка на регистрацию препарата Kelun-A140. Регулятор одобрил его под дифференцированным международным названием цетуксимаб N01 исключительно для лечения мКРР. Исследования методом поверхностного плазмонного резонанса показали более высокую аффинность связывания с рецептором FcγRIIIa по сравнению с оригинальным препаратом, что может отражаться на механизмах иммунного ответа.

Отдельные исследования также указывали на возможные различия в профилях безопасности. Например, в сравнительном анализе в Китае для одного из аналогов – ENZ-124 – была отмечена более высокая частота серьёзных нежелательных явлений (23,3%) по сравнению с оригинальным препаратом (13,3%).

Первая регистрация биоаналога в России

22 января 2026 года компания «Р-Фарм» зарегистрировала в Российской Федерации препарат «Арцетукс», позиционируемый как биоаналог цетуксимаба. Согласно официальной инструкции по медицинскому применению, действующее вещество представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, полученное в иной клеточной линии млекопитающих – CHO-K1 с использованием технологии рекомбинантной ДНК.

Значение молекулярной идентичности

Эффективность оригинального цетуксимаба определяется помимо блокирования рецептора EGFR способностью активировать комплемент-опосредованный иммунный ответ, включая взаимодействие с компонентом C1q. Эти процессы могут влиять как на противоопухолевую активность, так и на профиль безопасности терапии. В связи с этим вопросы структурной и функциональной сопоставимости биологических препаратов остаются ключевыми при разработке и выборе биоаналогов для лечения пациентов с мКРР и ПРГШ.

Таким образом, мировой опыт разработки биоаналогов цетуксимаба демонстрирует высокую научную и технологическую сложность воспроизведения моноклональных антител, а также важность строгих регуляторных требований для обеспечения эффективности и безопасности терапии.
Источники:

1. ОХЛП Эрбитукс® ЛП-№(003279)-(РГ-RU) от 26.09.2023 https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC
2. ОХЛП Арцетукс® ЛП-№(013312)-(РГ-RU) от 22.01.2026 https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC
3. Sorensen M. et al., Comparison of originator and biosimilar therapeutic monoclonal antibodies using comprehensive two-dimensional liquid chromatography coupled with time-of-flight mass spectrometry. MAbs. 2016 Oct; 8(7):1224-1234. doi: 10.1080/19420862.2016.1203497. Epub 2016 Jun 30. PMID: 27362833; PMCID: PMC5058618.
4. Douez E. et al. Why is there no biosimilar of Erbitux®? //Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. – 2023. – Т. 234. – С. 115544.
5. Shi Y. et al. First-line treatment of anti-EGFR monoclonal antibody cetuximab β plus FOLFIRI versus FOLFIRI alone in Chinese patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: a randomized, phase 3 trial //Signal Transduction and Targeted Therapy. – 2025. – Т. 10. – №. 1. – С. 147.
6. Jois R. et al. Similar biologics in India: A story of access or potential for compromise? //Indian Journal of Medical Research. – 2020. – Т. 152. – №. 5. – С. 456-467.
7. N. Dhamne, M. Jain, R. Nagarkar, et al. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_4): S1607-S1619. 10.1016/annonc/annonc1385.
8. Schlothauer, T., Rueger, P., Stracke, J. O., Hertenberger, H., Fingas, F., Kling, L., Emrich, T., Drabner, G., Seeber, S., Auer, J., Koch, S., & Papadimitriou, A. (2013). Analytical FcRn affinity chromatography for functional characterization of monoclonal antibodies. MAbs, 5(4), 576–586. https://doi.org/10.4161/MABS.24981
9. Volkov, M., Brinkhaus, M., van Schie, K. A., Bondt, A., Kissel, T., van der Kooi, E. J., Bentlage, A. E. H., Koeleman, C. A. M., de Taeye, S. W., Derksen, N. I., Dolhain, R. J. E. M., Braig-Scherer, U., Huizinga, T. W. J., Wuhrer, M., Toes, R. E. M., Vidarsson, G., & van der Woude, D. (2023). IgG Fab Glycans Hinder FcRn-Mediated Placental Transport. The Journal of Immunology, 210(2), 158–167. https://doi.org/10.4049/JIMMUNOL.2200438
10. Seo Yuki et al. Oncol Rep. 2014 May;31(5):2115-22. doi: 10.3892/or.2014.3077. Epub 2014 Mar 11
11. Erbitux : EPAR - Product Information. English (EN) (258.07 KB - PDF). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/erbitux
12. Lippold Steffen, Nicolardi Simone, Wuhrer Manfred, & Falck David. (2019). Proteoform-Resolved FcγRIIIa Binding Assay for Fab Glycosylated Monoclonal Antibodies Achieved by Affinity Chromatography Mass Spectrometry of Fc Moieties. Frontiers in Chemistry | Www.Frontiersin.Org, 7, 698. https://doi.org/10.3389/fchem.2019.00698
13. Yutaka Kanda, Tsuyoshi Yamada, Katsuhiro Mori, Akira Okazaki, Miho Inoue, Kazuko Kitajima-Miyama, Reiko Kuni-Kamochi, Ryosuke Nakano, Keiichi Yano, Shingo Kakita, Kenya Shitara, Mitsuo Satoh, Comparison of biological activity among nonfucosylated therapeutic IgG1 antibodies with three different N-linked Fc oligosaccharides: the high-mannose, hybrid, and complex types, Glycobiology, Volume 17, Issue 1, January 2007, Pages 104–118, https://doi.org/10.1093/glycob/cwl057
 14. Gstöttner C, Lippold S, Hook M, Yang F, Haberger M, Wuhrer M, Falck D, Schlothauer T, Domínguez-Vega E. Benchmarking glycoform-resolved affinity separation - mass spectrometry assays for studying FcγRIIIa binding. Front Immunol. 2024 Feb 26;15:1347871. doi: 10.3389/fimmu.2024.1347871. PMID: 38469305; PMCID: PMC10925690.
15. Thomann M, Reckermann K, Reusch D, Prasser J, Tejada ML. Fc-galactosylation modulates antibody-dependent cellular cytotoxicity of therapeutic antibodies. Mol Immunol. 2016 May;73:69-75. doi: 10.1016/j.molimm.2016.03.002. Epub 2016 Apr 6. PMID: 27058641.
 16. Thomann M, Schlothauer T, Dashivets T, Malik S, Avenal C, Bulau P, Rüger P, Reusch D. In vitro glycoengineering of IgG1 and its effect on Fc receptor binding and ADCC activity. PLoS One. 2015 Aug 12;10(8):e0134949. doi: 10.1371/journal.pone.0134949. PMID: 26266936; PMCID: PMC4534130.
17. Boune S, Hu P, Epstein AL, Khawli LA. Principles of N-Linked Glycosylation Variations of IgG-Based Therapeutics: Pharmacokinetic and Functional Considerations. Antibodies (Basel). 2020 Jun 10;9(2):22. doi: 10.3390/antib9020022. PMID: 32532067; PMCID: PMC7345016
18. Saporiti, S., Bianchi, D., Ben Mariem, O., Rossi, M., Guerrini, U., Eberini, I., & Centola, F. (2024). In silico evaluation of the role of Fab glycosylation in cetuximab antibody dynamics. Frontiers in Immunology, 15. https://doi.org/10.3389/FIMMU.2024.1429600
19. Saporiti, S., Parravicini, C., Pergola, C., Guerrini, U., Rossi, M., Centola, F., & Eberini, I. (2021). IgG1 conformational behavior: elucidation of the N-glycosylation role via molecular dynamics. Biophysical Journal, 120(23), 5355–5370. https://doi.org/10.1016/J.BPJ.2021.10.026
20. Saporiti, S., Laurenzi, T., Guerrini, U., Coppa, C., Palinsky, W., Benigno, G., Palazzolo, L., Ben Mariem, O., Montavoci, L., Rossi, M., Centola, F., & Eberini, I. (2023). Effect of Fc core fucosylation and light chain isotype on IgG1 flexibility. Communications Biology, 6(1). https://doi.org/10.1038/S42003-023-04622-7